ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ВНЕЛЕГОЧНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

Ключевые слова: туберкулез, внелегочный туберкулез, лимфожелезистый туберкулез, структура заболеваемости, эпидемиология туберкулеза, лимфаденит, ВИЧ-инфекция, ко-морбидность ВИЧ и туберкулез.

Введение. Несмотря на позитивные тенденции в эпидемической ситуации по туберкулезу в целом, динамика заболеваемости внелегочными формами нестабильна [1–7].

Есть несколько парадоксов, препятствующих адекватной оценке эпидемической ситуации. Один из них — несопоставимость пропорций в зависимости от инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [8]. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованному в 2015 году, от туберкулеза погибло в 2014 году 1,5 млн человек (1,1 млн были ВИЧ-негативны, а 0,4 млн имели ВИЧ-инфекцию). В целом, 12 % среди всех 9,6 млн заболевших туберкулезом были ВИЧ-инфицированы [9]. Генерализованный туберкулез с поражением органов дыхания и центральной нервной системы (ЦНС) у больных с высоким уровнем первичной множественной лекарственной устойчивости возбудителя, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, имеет тяжелые клинические проявления и протекает крайне неблагоприятно с высоким уровнем летальных исходов [10]. В Красноярском крае доля больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией среди взятых на учет в противотуберкулезных учреждениях с впервые в жизни установленным диагнозом возросла с 5,3 % в 2009 году до 13,3 % в 2013 году [11]. Туберкулез, как наиболее распространенное оппортунистическое заболевание при ВИЧ-инфекции, стал главной причиной ухудшения течения болезни и смертности у этих больных. Частота выявления туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекции в Европе составляет 5–15 %, а в развивающихся странах — 30–50 % [12].

Э. Б. Цыбикова [13] отмечает, что число субъектов Российской Федерации, имеющих высокий уровень распространения туберкулёза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, удвоилось по сравнению с 2000 годом и достигло 43-х. Динамика распространения туберкулёза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, в России в начале XXI века (2004–2013) представляет собой восходящий тренд, суммарный темп роста которого составил в 2013 году +777 % по сравнению с 2004 годом. Автор высказывает озабоченность тем фактом, что рост числа больных наблюдается преимущественно в молодых возрастных группах (от 25-ти до 44-х лет). Доля больных туберкулёзом, причиной смерти которых явилась ВИЧ-инфекция, в этих возрастных группах достигает 86 % от общего числа умерших больных. Доля больных туберкулёзным менингитом в этих возрастных группах в 2013 году достигала 70 % от их общего числа. Результаты корреляционного анализа показали, что в 83-х субъектах РФ вариации уровня смертности впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются не смертностью от туберкулёза, а смертностью от ВИЧ-инфекции и других сопутствующих заболеваний [13].

Цель исследования: определить влияние ВИЧ-инфекции на структуру внелегочного туберкулеза.

Материал и методы. Мы проанализировали структуру заболеваемости изолированными внелегочными формами туберкулеза в зависимости от сопутствующей ВИЧ-инфекции, а также структуру заболеваемости внелегочными формами туберкулеза с сопутствующим туберкулезом других локализаций по данным Новосибирского областного противотуберкулезного диспансера. Различное течение туберкулеза периферических лимфатических узлов демонстрируют два клинических наблюдения.

Результаты и обсуждение. Изолированные внелегочные формы туберкулеза были диагностированы в 2015 году у 95-ти пациентов, детальная структура представлена в табл. 1. В целом с одинаковой частотой регистрировали туберкулез костей и суставов (КСТ) и ЦНС — по 31,6 %. На третьем месте стоит туберкулез периферических лимфатических узлов (ТПЛУ) — 14,7 %. На урогенитальный туберкулез суммарно (туберкулез женских гениталий и мочевых и мужских половых органов) в прошлом году пришлось всего 13,9 %. Учитывая, что по-прежнему выявляют запущенные случае урогенитального туберкулеза [14–16], следует думать не об улучшении эпидемической ситуации, а о серьезных дефектах раннего выявления и выборе неоптимальной эмпирической терапии урогенитальных инфекций, под маской которых имеет тенденцию протекать урогенитальный туберкулез [14, 17]. Интересно, что хотя ВИЧ-инфекция считается инфекцией, передаваемой половым путем, ни у одного пациента с урогенитальным туберкулезом она диагностирована не была.

Таблица 1

Спектр заболеваемости внелегочными формами туберкулеза в Новосибирской области в 2015 году

Примечание: туб. ЦНС — туберкулез центральной нервной системы; туб. МПО — туберкулез мочевых и мужских половых органов; туб. ЖПО — туберкулез женских половых органов; УГТ — урогенитальный туберкулез суммарно; КСТ — костно-суставной туберкулез; ТПЛУ — туберкулез периферических лимфатических узлов

При сопоставлении структуры заболеваемости в зависимости от наличия ВИЧ-инфицирования обнаружены существенные различия, разница в пропорции достигает пятнадцатикратных величин! К примеру, на долю туберкулеза ЦНС среди иммунокомпетентных лиц в Новосибирской области в 2015 году пришлось всего 4,1 %, а у ВИЧ-инфицированных этот показатель составил 60,9 %. В ситуации, когда число ВИЧ-инфицированных ежегодно возрастает, а у каждого третьего пациента основной причиной смерти явился генерализованный туберкулез [14], этому аспекту следует уделять особое внимание. Вместе с тем больных КСТ более чем в 2 раза было больше среди иммунокомпетентных лиц; при ТПЛУ — незначительное преобладание, а заболеваемость прочими формами внелегочного туберкулеза не зависела от ВИЧ-инфекции. Наглядно спектр заболеваемости внелегочными формами туберкулеза представлен на рис. 1.

Рис. 1. Структура заболеваемости внелегочными формами туберкулеза в Новосибирской области в 2015 году

Еще одна проблема — сочетанные формы туберкулеза. И в России, и по рекомендациям ВОЗ принято считать ведущей формой туберкулез легких, поэтому, если у пациента диагностируют эту локализацию, всеми прочими пренебрегают. В Новосибирской области в 2015 году сочетанные формы туберкулеза были выявлены у 97-ми пациентов, из них ВИЧ-инфицированных было 56 больных (57,7 %). Первично был выявлен туберкулез органов дыхания (ТОД) у 74-х из 97-ми (76,3 %), а у 23-х больных (23,7 %) заболевание манифестировало внелегочной формой туберкулеза. Подробный спектр представлен в табл. 2.

Таблица 2

Структура сочетанных форм туберкулеза в Новосибирской области в 2015 году (n = 97)

Примечание: ТОД — туберкулез органов дыхания, ЦНС — центральная нервная система; УГТ — урогенитальный туберкулез суммарно; КСТ — костно-суставной туберкулез; ТПЛУ — туберкулез периферических лимфатических узлов

ВИЧ-инфекция не всегда означает ухудшение течения туберкулеза, иногда, напротив, мы наблюдаем парадоксально более благоприятное течение заболевания. Приводим для иллюстрации 2 примера.

Периферическая лимфатическая система инфицируется микобактерией туберкулеза (МБТ) во время лимфогенной диссеминации, но не у всех пациентов развивается клинически документированное поражение лимфоузлов. Фагоцитировавшие микобактерию макрофаги выделяют на поверхности маркеры, способствующие продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, чья основная роль заключается в блокировании распространения инфекции путем рекрутирования лимфоцитов и моноцитов в очаге воспаления. Однако в случае одновременного заражения вирусом иммунодефицита человека, эти сигналы значительно увеличивают как восприимчивость к инфицированию вирусом, так и способность вируса проникать внутрь клетки и реплицироваться. В отсутствие эффективного иммунного ответа МБТ может бесконтрольно размножаться внутри макрофага, приводя в конечном итоге к его гибели. Как следствие, возникает очередная волна диссеминации с преимущественным поражением органов вне бронхолегочной системы [18], особенно уязвимой у ВИЧ-инфицированных является периферическая лимфатическая система [19]. Вероятно, именно этот факт на фоне роста распространения ВИЧ-инфекции в мире послужил основой для прогноза о смещении пропорции в структуре заболеваемости внелегочным туберкулезом в сторону лимфожелезистого, однако эти прогнозы оправдались только в отношении развитых стран с низкой заболеваемостью туберкулезом. Анализ структуры заболеваемости внелегочным туберкулезом в Сибири и на Дальнем Востоке за 13 лет, проведенный нами ранее [2, 4, 6], показал относительно стабильную кривую доли ТПЛУ и даже с некоторой тенденцией к понижению. Максимальный процент больных ТПЛУ (16,5 %) был выявлен в 2008 году, в следующем году он опустился до минимума (11,0 %), затем опять вернулся на средневзвешенную позицию 12–13 %.

ТПЛУ, несмотря на кажущуюся относительную безопасность, является одной из самых сложных для излечения форм внелегочного туберкулеза со склонностью к непрерывно-рецидивирующему течению, абсцедированию, генерализации процесса — даже у иммунокомпетентных пациентов, не инфицированных ВИЧ. Наглядным примером является история болезни Г. В., 24 лет.

Анамнез заболевания: в мае 2007 года впервые появилась припухлость и боль в правой половине шеи, повышение температуры тела до 38 °С. Лечился амбулаторно (антибактериальная терапия и физиопроцедуры) по поводу «миозита». Однако лечение эффекта не возымело, и чуть позже четко определились увеличенные лимфоузлы. Была выполнена пункционная биопсия, в связи с малой информативностью повторно — открытая биопсия. Гистологическое исследование операционного материала выявило туберкулез. С июня 2007 года лечился в специализированном санатории по 1-му режиму стандартной химиотерапии, определенной приказом МЗ и СР № 109 от 2003 года, однако стабильного улучшения не возникало, напротив, узлы абсцедировали. Трижды проводилось вскрытие и дренирование абсцессов, лимфаденэктомия. Выписан в декабре 2007 года с неполной клинической стабилизацией процесса, рекомендован прием Этамбутола + Пиразинамида + Протионамида + Левофлоксацина амбулаторно. На фоне проводимой терапии в зоне послеоперационного рубца в подчелюстной области появилась гиперемия, увеличение лимфоузла с зоной размягчения в центре, в связи с чем 07.04.2008 года поступил в ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулеза» Минздрава России (ННИИТ).

Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом отрицает. Простудные заболевания редко, алкоголем не злоупотребляет, материально-бытовые условия удовлетворительные. Непереносимости лекарственных веществ нет. St. localis: в надключичной области справа определяются два послеоперационных рубца. Под ними пальпируется группа увеличенных (2,5–3 см), плотных, умеренно болезненных лимфоузлов, отграниченных от окружающих тканей. В подчелюстной области — гиперемия вокруг старого послеоперационного рубца, пальпируется увеличенный несколько болезненный лимфоузел 1–1,5 см в диаметре с зоной размягчения. Диагноз при поступлении: туберкулез периферических лимфоузлов шейного отдела, абсцедирование.

Данные клинико-лабораторного обследования: M. tuberculosis в отделяемом свища люминесцентным методом не обнаружены. Посев на M. tuberculosis отделяемого свища от роста не дал. Роста неспецифической микрофлоры также не было получено.

Рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции с томографией средостения: очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено.

Больному была назначена индивидуальная схема лечения (Изониазид + Пиразинамид + ПАСК + Циклосерин + Левофлоксацин + Амикацин) в ежедневном режиме, комплексная патогенетическая терапия. На ее фоне выполнена лимфаденэктомия на шее справа и слева. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое заключение и в июле, и в январе 2008 года — по-прежнему туберкулез, острое течение, экссудативная фаза. Только к апрелю 2009 года была достигнута относительная стабилизация процесса; полного заживления раны, тем не менее, не наступило.

Внешний вид больного Г.В. после двух лет консервативной терапии и шести хирургических вмешательств представлен на рис. 2.

Рис. 2. Свищевая форма туберкулезного лимфаденита иммунокомпетентного пациента Г. В. после лечения

В противовес первому примеру мы наблюдали неожиданно благоприятное течение заболевания у ВИЧ-инфицированного пациента, что демонстрирует пример 2.

Б. С., 29 лет, житель Новосибирской области. Поступил в ННИИТ 29.03.2013 с жалобами на боль в области шейных лимфоузлов, подъем температуры до 37,4 °С вечером, потливость.

Анамнез заболевания: примерно 1 год назад, после освобождения из мест лишения свободы, был выявлен туберкулез шейных лимфатических узлов, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция. Получал противотуберкулезную терапию на фоне антивирального лечения в течение 2-х месяцев, затем прекратил, поскольку отметил достаточно хороший результат. Через 6 месяцев вновь воспалились лимфатические узлы, амбулаторная терапия в противотуберкулезном диспансере без эффекта, в связи с чем направлен на госпитализацию в ННИИТ.

Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом в семье (гражданская жена), в местах лишения свободы. Материально-бытовые условия удовлетворительные. Перенесенные заболевания: часто респираторные вирусные заболевания. St. localis: по наружному краю кивательной мышцы с обеих сторон визуализируются резко увеличенные (до 3–4 см) пакеты шейных лимфоузлов, плотные, болезненные, с признаками размягчения в центре.

Диагноз при поступлении: двусторонний туберкулез шейных лимфоузлов (абсцедирование), МБТ, 1-а ГДУ.

Результаты проведенных исследований: МБТ при бактериоскопии мокроты и мочи люминесцентным методом не обнаружены. В мокроте получен рост Streptococcus viridans group 5×10⁴ КОЕ/мл; Neisseria non-meningitidis 5×10⁴ КОЕ/мл; CN Staphylococcus spp. < 10⁴ КОЕ/мл; Candida albicans > 10⁴ КОЕ/мл. Исследование Bactec 960 от 20.05.2013 — в мокроте М. tuberculosis не выделены. Бактериоскопия отделяемого свища от 05.04.2013 — визуализируются от 10 до 99 МБТ в поле зрения.

Томография органов грудной клетки от 20.05.13: выявлены единичные очаги в S6, средней доле справа, в S4 слева. Жидкости в плевральных полостях нет. Проходимость бронхов 1–3 порядка не нарушена. Заключение: очаговый туберкулез S 6,4 правого легкого в фазе рассасывания и уплотнения.

Больному проводили лечение по индивидуальному режиму: Изониазид, Левофлоксацин, ПАСК, Пиразинамид, Рифабутин, Этамбутол. Лечение было согласовано с инфекционистом, который одновременно назначил пациенту специфическую антивиральную терапию, 04.04.2013 выполнена абсцессотомия шейной области с обеих сторон, послеоперационный период протекал без осложнений с быстрым заживлением раны. Исследование на гемокультиваторе Bactec 9050 от 05.04.2013 — из операционного материала выделены М. tuberculosis. Внешний вид больного Б. В. представлен на рис. 3.

Диагноз при выписке: очаговый туберкулез S 6,4 правого легкого в фазе рассасывания и уплотнения. МБТ «—». Туберкулез периферических (шейных) лимфатических узлов. Абсцедирующая форма. МБТ+. Состояние после вскрытия и дренирования абсцесса шейной области с обеих сторон. 1-а ГДУ. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний. Фаза ремиссия. Хронический вирусный гепатит В.

Рис. 3. Свищевая форма туберкулезного лимфаденита иммуноскомпрометированного пациента Б. С. — после лечения

Таким образом, мы наблюдали злокачественное течение туберкулеза периферических лимфатических узлов у благополучного пациента без ВИЧ-инфекции — и неожиданно благоприятный исход аналогичного заболевания у социально-дезадаптированного ВИЧ-инфицированного больного. Эти примеры свидетельствуют о значительной роли компенсаторных возможностей организма, об индивидуальности иммунного ответа, какие-либо прогнозы следует делать с осторожностью.

Таким образом, существующие парадоксы внелегочного туберкулеза (как истинные, так и индуцированные разночтением эпидемиологических показателей) требуют скорейшего разрешения. К сожалению, ВОЗ не уделяет это проблеме должного внимания, а специалисты по внелегочному туберкулезу в России разрозненны и малочисленны. Тем не менее, нам следует преодолеть эту трясину под названием «внелегочный туберкулез» и выработать единые взгляды на эпидемиологию этого заболевания.

Выводы

1. Туберкулез ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов диагностируют в 15 раз чаще, чем у иммунокомпетентных.
2. Туберкулез костей и суставов и ТПЛУ, напротив, почти в 2 раза чаще были выявлены у иммунокомпетентных пациентов.
3. Туберкулез «прочих» локализаций (кожи, абдоминальный, молочной железы и т. п.) развивается с одинаковой частотой независимо от ВИЧ-инфекции.
4. Ни в одном случае урогенитального туберкулеза не была выявлена ВИЧ-инфекция.
5. Среди сочетанных форм ВИЧ-инфицированных было 57,7 %, у каждого четвертого заболевание манифестировало внелегочной формой туберкулеза. В структуре сочетанных форм преобладают ТОД + ЦНС и ТОД + КСТ.

Список литературы

1. Молдобекова Э. М. Эпидемиология внелегочного туберкулеза / Э. М. Молдобекова // Наука и новые технологии. — 2011. — № 9. — С. 63.
2. Кульчавеня Е. В. Туберкулез экстраторакальных локализаций в Сибири и на Дальнем Востоке / Е. В. Кульчавеня, Е. В. Брижатюк, В. Т. Хомяков // Туберкулез и болезни легких. — 2005. — № 6.— С. 23–25.
3. Мушкин А. Ю. Внелегочный туберкулез в Российской Федерации : сопоставление некоторых официальных данных и результатов анкетного скрининга / А. Ю. Мушкин, Е. М. Белиловский, А. А. Першин // Медицинский альянс. — 2013. — № 1. — С. 80–85.
4. Новые тенденции в эпидемической ситуации по туберкулезу экстраторакальных локализаций в Сибири и на Дальнем Востоке / Е. В. Кульчавеня, Е. В. Брижатюк, Е. Ю. Ковешникова, Н. Н. Свешникова // Туберкулез и болезни легких. — 2009. — № 10. — С. 27–31.
5. Актуальность проблемы внелегочного туберкулеза в современных эпидемиологических условиях / А. В. Мордык, А. А. Яковлева, И. Н. Николаева, В. В. Леонтьев // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2015. — № 3 (61). — С. 19–21.
6. Кульчавеня Е. В. Клинико-эпидемиологические особенности современного туберкулезного спондилита / Е. В. Кульчавеня, Е. Ю. Ковешникова, И. И. Жукова // Туберкулёз и болезни лёгких. — 2013. — № 1. — С. 41–45.
7. Kulchavenya E. Best practice in the diagnosis and management of Urogenital Tuberculosis / E. Kulchavenya // Ther Adv. Urol. — 2013 Jun. — Vol. 5 (3). — Р. 143–51. — doi: 10.1177/1756287213476128.
8. Туберкулез в сочетании с ВИЧ-инфекцией на территории Омской области за период с 2008 по 2012 год / А. В. Мордык, Л. В. Пузырева, С. В. Ситникова, О. Г. Иванова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессиии. — 2014. — Т. 6, № 2. — С. 106–109.
9. WHO Global tuberculosis report 2015 [electron resource]. — Access mode : (www.who.int/tb/publications/global_report/en/). — Access date : 10.10.2016.
10. Полиорганный туберкулез с поражением органов дыхания и центральной нервной системы, сочетанный с ВИЧ-инфекцией / И. В. Рыманова, Н. В. Сергеева, А. Л. Собкин, В. Ю. Мишин // Туберкулез и социально-значимые заболевания. — 2015. — № 4. — С. 75–76.
11. Корецкая Н. М. Впервые выявленный туберкулез органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией / Н. М. Корецкая, А. Н. Наркевич // Медицинский альянс. — 2015. — № 1. — С. 171–172.
12. Бойко А. В. Синдром восстановления иммунного ответа у больных с ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ/СПИД / А. В. Бойко // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. — 2014. — № 5 (7). — С. 5–7.
13. Цыбикова Э. Б. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России в начале XXI века (2004–2013 годы) / Э. Б. Цыбикова // Социальные аспекты здоровья населения. — 2015. — Т. 43, № 3. — С. 14–17.
14. Туберкулез мочеполовой системы сегодня / И. И. Жукова, Е. В. Кульчавеня, Д. П. Холтобин, Е. В. Брижатюк, В. Т. Хомяков, А. В. Осадчий // Урология. — 2013. — № 1. — С. 13–16.
15. Кульчавеня Е. В. Терапия ex juvantibus в дифференциальной диагностике туберкулеза мочеполовой системы / Е. В. Кульчавеня // Туберкулез. — 2001. — № 2. — С. 29.
16. Кульчавеня Е. В. Туберкулез мочевого пузыря : диагностика и лечение / Е. В. Кульчавеня, Е. В. Брижатюк // Урология. — 2006. — № 3. — С. 61–65.
17. Кульчавеня Е. В. Эффективность уро-ваксома при рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы / Е. В. Кульчавеня, А. А. Бреусов // Урология. — 2011. — № 4. — С. 7–11.
18. Macrophage response to Mycobacterium tuberculosis during HIV infection : relationships between macrophage activation and apoptosis / F. Mariani [et al.] // Curr. Mol. Med. — 2001 May. — Vol. 1 (2). — Р. 209–16.
19. Основные рентгенологические признаки и синдромы, выявляемые у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом легких / Л. С. Волковинская, П. В. Шевелев, Н. А. Глазкова, М. В. Юдицкий // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией / Под общ. ред. О. П. Фроловой. — Бюллетень № 11. — М.-Тверь : ООО «Издательство Триада», 2011. — С. 21.